De Verenigde Oost-Indische Compagnie (VOC) mocht als enig Nederlands bedrijf handeldrijven in Azië. Al snel veroverde de VOC belangrijke gebieden in Azië en vooral in wat nu Indonesië is. Vanaf de komst van de VOC noemen we dat deel dat in handen was van Nederlanders ook wel Nederlands-Indië. Vanaf die tijd wordt het gebied langzaam maar zeker een kolonie van Nederland.
Een replica van een VOC-schip in Amsterdam
De Molukken vormen een eilandengroep binnen Nederlands-Indië. Na 1602 werden de Molukken belangrijk voor de VOC, vanwege de kruidnagelen. De vorst van Ternate, in wiens gebied de meeste kruidnagelen geproduceerd werden, verkeerde in oorlog met de Portugezen, die op hun beurt weer bondgenoten waren van het koninkrijk Tidore. De VOC bedong derhalve al spoedig een exclusief leverantiecontract met Ternate in ruil voor militaire steun. In 1605 verdreven de VOC en Ternate de Portugezen uit Tidore. Men had echter te vroeg gejuicht. Een jaar later werd een groot deel van Ternate bezet door een Spaanse expeditiemacht, afkomstig uit Manilla op de Filippijnen. De VOC op haar beurt bouwde in 1607 een groot kasteel op Ternate, ter bescherming van haar eigen belangen en die van de vorst.
In de decennia na de deling van Ternate in een Spaans en een Nederlands deel werd er veelvuldig gevochten in de Molukken. Gaandeweg wisten de Nederlanders de situatie naar hun hand te zetten en de Spanjaarden, die minder goed bevoorraad werden, in het defensief te dringen.
In 1662 ontruimden de Spanjaarden de Molukken, omdat zij hun troepen nodig hadden voor de verdediging van de Filippijnen, waar de Spanjaarden toen vreesden voor een aanval vanuit China.
De verbouw van kruidnagelen had van al deze oorlogen zeer te lijden. Reeds vóór die tijd, met al die strijd, was de vorst van Ternate door paleisrevoluties uitermate afhankelijk geworden van de VOC. Tijdens een opstand in 1652 ging hij tegen betaling akkoord met een totale uitroeiing van de kruidnagelcultuur. In 1657 volgde zijn collega van Tidore dit voorbeeld. Alle nog resterende kruidnagelbomen in het gewest werden toen omgehakt. Een poging van de vorst van Ternate, omstreeks 1680, om zich van het knellende keurslijf van de VOC te ontdoen, eindigde in een nederlaag.
Op de Molukken bleef het daarna rustig tot het einde van de 18e eeuw, toen in Tidore een anti-Nederlandse beweging ontstond onder leiding van prins Nuku, die de VOC met steun van zeerovers en Engelse wapens het leven zuur maakte.
De hoofdvestiging van de VOC was het kasteel Oranje, gelegen op Ternate.
Verder was er een aantal kleinere vestingen in het gebied. Hier en daar hadden de Portugezen en Spanjaarden groepen inheemsen tot het katholicisme bekeerd. De VOC bekeerde bewoners van de Molukken meestal tot het protestantisme. Dit gebeurde onder andere in Batjan, Sangihe en de Minahasa. Minahasa, de noordelijke punt van Celebes (het huidige Sulawesi), stond sinds 1679 onder Nederlandse gezag. Dit gebied was van belang vanwege haar rijstproductie voor de voedselvoorziening van de Molukken.
De poort van Fort Oranje op Ternate